解鎖衰老之門

強力教授

汪麗恒研究員

在無垠的時間長河中，衰老是一段無法逃避的旅程，是生命的必然軌跡?？茖W家們對衰老問題關注已久，而北京大學基礎醫學院科研團隊的最新研究成果又給“衰老奧秘”的探索拓展了新視域。2024 年 2 月 19 日，強力教授研究團隊與汪麗恒教授研究團隊合作，在《細胞代謝》（Cell Me tabolism）雜志上發表了題為《免疫球蛋白G是一種可導致脂肪組織纖維化和代謝下降的衰老驅動因子》（《IgG is an aging factor that drivesadipose tissue fibrosis and metabolic decline》）的文章，首次揭示了衰老驅動因子免疫球蛋白G（IgG）異常積累會損害代謝健康的事實。研究發現，干預IgG的堆積可以延緩衰老過程中的代謝衰退，進而延長健康生命周期和壽命。這項研究緣起為何？IgG為什么會成為衰老的始因？研究背后有哪些有趣的故事？帶著這些疑問，記者來到了北京大學醫學部。

另辟蹊徑，找準抗衰破題點

《“十四五”國民健康規劃》指出，2020 年我國人均預期壽命已經達到77.93歲，衰老問題與人均預期壽命的穩步提高息息相關——找到延緩衰老過程的鑰匙，不僅關乎數億老年人晚年生活的幸福指數，更牽涉到我國更加完善的養老制度與醫療保障體系的建設。汪麗恒介紹道，衰老作為慢性疾病和機體功能衰退的主要原因，是目前全球最重大的健康挑戰之一。隨著中國人口老齡化加劇，衰老已經成為了中國社會亟需解決的難題。長久以來，與衰老相關的科研進展主要集中在探索建立一系列公認的衰老標志，并對之進行干預以延長預期壽命上。然而，導致衰老過程中身體機能下降，尤其是代謝功能衰退的“罪魁禍首”仍然是個謎。在前人研究基礎上，強力和汪麗恒團隊將科研觸角伸向了對生理機制更前端的探索，重新對衰老研究進行了梳理?！霸谘芯窟^程中我們發現，過往的研究成果主要集中在衰老之后的變化，即衰老的‘果’，而我們要找‘因’，”強力對此項研究的根本性創新點進行了解釋，

“跳出傳統觀念對IgG重新進行審視才有了此次發現。”該研究抓住了 IgG 這一衰老過程中的“隱藏推手”，為后續開展衰老、代謝、免疫方面的研究提供了新視角。

衰老，可能是免疫反應的“代價”

進行創新研究的第一步，是打破慣常的認知。傳統觀念認為，衰老應該在衰老之后去研究。然而，衰老本身是一個漸進的過程，是機體功能的逐漸衰退。強力和汪麗恒團隊注意到了這一事實，開始關注更早階段的變化。通過對小鼠脂肪組織的研究發現，隨著年齡的增長，IgG在衰老前期就開始在脂肪組織中堆積，此時的小鼠大約相當于人的 30 歲青壯年時期。而且脂肪組織中的IgG堆積比血液中的變化對衰老更加敏感。與其他組織相比，IgG 在脂肪組織中的堆積最多，也開始最早。隨著 IgG 的堆積增加脂肪組織的病變（如慢性炎癥等癥狀）開始出現，隨之不斷肥大的脂肪細胞也標志著代謝功能下降。如此，該研究揭示了脂肪組織的“雙重身份”——它既是衰老的受害者也是推動者。

研究團隊的結論顛覆了人們一般對于抗體免疫功能的認知。那么，IgG究竟是如何影響脂肪組織功能并最終造成代謝衰退的呢？通過進一步對體內和體外的運行機制展開研究，團隊發現，IgG可以激活巨噬細胞的炎癥反應，刺激后者釋放促進脂肪組織纖維化的轉化生長因子 - β（TGF-β），從而損傷脂肪組織的代謝功能。IgG 作為常見抗體，與抗原結合清除病原體，原本是極其重要的免疫保護機制。

“但 IgG 太多的話，就像‘堵車’，也會降低免疫力，顯著增加的炎癥就是有力的證明?！蓖酐惡闵鷦拥亟忉尩?。除了解決 IgG“生產過?！钡膯栴}，為了進一步打破IgG的再循環回收利用，研究人員還敲除了巨噬細胞中的IgG回收受體FcRn，最終顯著抑制了 IgG 過剩帶來的有害作用。汪麗恒補充說，“衰老可能是免疫保護所付出的代價，并且是通過代謝衰退來驅動的。這項研究從觀念上更新了我們對 IgG 的認知，也為衰老研究和干預提供了新方向?！?/p>

八年磨一劍，厚積薄發時

在強力和汪麗恒團隊的原創發現背后，是科研人員坐得住“冷板凳”，多年如一日的辛勤付出和不懈追求。小鼠生長周期過長、適配樣本較難選擇、數據分析和解釋的復雜性等，給實驗的開展帶來了頗多挑戰。尋找B細胞缺陷鼠和普通鼠作為適配樣本、深度檢測不同月齡的小鼠脂肪組織、解釋和分析龐大的數據……各項旨在發現“衰老因子”的研究構成了堪稱繁雜、龐大的工程。團隊成員們深知，只有通過精細的實驗設計和嚴謹的科學操作，才能獲得更加可靠和有效的實驗結果，為揭示衰老機制提供重要科學依據。

在這一開創性的研究成果公布時，整項研究已持續 8 年之久。漫長的研究歷程中存在無數次的試錯和反思，也伴隨著質疑，但團隊的目標始終如一：不斷追求科學真理。在健康期延長、健康程度增加的基礎上，實驗中基因敲除鼠的生存期成功延長了12%。在衰老相關代謝衰退的研究道路上，抑制 IgG 積累只是釋放抗衰潛力的第一步。在漫長的等待與沉淀中，研究者們逐漸繪就起一張未盡探索的藍圖。

衰老研究不僅是一項科學探索，更是一項關乎人類福祉的事業。強力和汪麗恒團隊的開創性成果，不僅從科學研究角度為解讀衰老問題打開了新視角，更為全球“健康老齡化”的實踐探索出了新路徑。多年的辛勤付出與不懈追求，展現出了以強力與汪麗恒團隊為代表的科研工作者們在追求科學真理道路上的堅定信念和卓越智慧。未來，強力和汪麗恒團隊將進一步聚焦于IgG在脂肪組織中的優先積聚機制、IgG 對其他細胞組織的影響及機制、IgG 的進一步累積導致的衰老相關并發癥等問題，幫助人們活得健康，活得精彩。強力和汪麗恒團隊的故事正在書寫著推進健康中國建設的大文章。